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シャンティ・フーラスタッフからの情報です。
注）以下、文中の赤字・太字はシャンティ・フーラによるものです。
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COVID-19の治療における二酸化塩素の有効性の判定
[ISSN 1747-0862] Determination of the Effectiveness of Chlorine Dioxide in the Treatment of COVID 19
[ISSN 1747-0862] Determination of the Effectiveness of Chlorine Dioxide in the Treatment of COVID 19
転載元より抜粋・機械翻訳）
Molecular and Genetic Medicine - Hilaris [CC-BY] 2021/3/8
（前略）
（中略）
二酸化塩素がCOVID19の罹患率や死亡率を効果的に減少させることができるかという研究課題については、実験群と対照群におけるWilcoxon-Mann-Whitney検定のU検定（α：95％）による確認的な有意な統計的検証によりこれが明らかになり、二酸化塩素がcovid19の治療に有効であるという仮説が確認されました。
この第IIa相臨床試験は、400人の患者を対象とした第IIb相二重盲検無作為化試験を実現するための予備段階であり、我々はこの目的のためにすでに取り組んでいます。
私たちが選んだデザインの主な利点は、サンプル数の多い臨床試験、特に二重盲検法を用いてサンプル数を増やすよりも、簡単で安価に実施できる研究であることです（著者は外部からの資金提供を受けておらず、費用は著者が直接、個人的に負担しました）。
（中略）
この結果とその説明については、実験群で最も重要なことは、7日目に100％の症例でRT-PCRが陰性化したことと、その結果が急速に得られたことであると考えられる。患者の一般的な症状、特に発熱、咳、呼吸困難、無力感、全身の痛みは、治療後7日目には70％の症例で達成され、VAS値は7日目と同様の割合で非常に顕著に減少し、特に喉の痛みは100％減少し、腰の痛みはほぼ80％減少し、患者の罹患率が大幅に改善されたことが明らかになった結果である。
二酸化塩素を投与した初期段階では、患者の発熱症状に改善が見られますが、これは先に説明したメカニズムにより、スパイクとウイルスRNAに作用することによる直接的な殺ウイルス効果によるものと考えられます。ウイルスRNAのアミノ酸やグアニンを酸化させる。
さらに、患者は喉の痛み、乾いた咳、呼吸困難などを改善し始める。この効果は、直接的な抗炎症作用に起因する可能性があります。
また、まだ明確に解明されていないメカニズムにより、ネトーシスプロセスに作用する可能性もあると考えられており、現在、詳細な調査を進めているところです。
この調査のパラメータには、パルスオキシメトリによる酸素飽和度の測定は含まれていませんでしたが、すべての患者で測定を行い、いくつかのケースで酸素飽和度のかなりの改善が観察されました。
一貫した観察結果として、この改善は、ヘモグロビンのユニットβ1に「固定」されたウイルスのアミノ酸の酸化により、酸素供給が回復されたと説明できます。このメカニズムは、日本で行ったインシリコシミュレーションによる分子生物学の研究で可能性があることを検証しており、今後の論文のテーマにしたいと考えています。
同じように、Pichert（2019）の研究では、亜塩素酸塩がヘモグロビンや酸化型ヘモグロビンの形状と相互作用することが示唆されています。亜塩素酸塩は、鉄ヘモグロビン【補足：原語 "iron hemoglobin" の意味不明】とメトヘモグロビン【補足：赤血球中のヘモグロビンが異常化した状態のもの、参考】を不活性化する。これらのメカニズムにより、亜塩素酸塩は、病的な状況で赤血球の過剰な溶血の後に現れる可能性のある細胞障害性ヘモグロビン種の生成を効果的に減少させます。
（中略）
21日間の治療における血小板減少の挙動を観察すると、二酸化塩素が血液のレオロジー的挙動【補足：流動性のこと、参考】に作用している可能性があるという興味深い特徴があり、この考えは、二酸化塩素を投与した患者におけるDダイマーの明らかな減少によって補強される。
ほとんどの患者に見られるリンパ球減少は、細胞骨格の乱れに始まり、クロマチンと細胞質の凝縮、ミトコンドリア機能の喪失、DNAの断片化、そして最終的にマクロファージによって排除される破れた膜やアポトーシス小体の形成というプロセスに起因すると考えられます。この現象は、カスパーゼ-8複合体の合成を介しているが、この複合体は非正規の方法で活性化される可能性があると考えられる。
この複合体はプロテインキナーゼRによって促進され、ウイルスの存在下で生成されたインターフェロンによっても促進される。これらの【補足：物質に対応する】受容体によって活性化されたシグナル伝達経路は、抗ウイルス効果を伴う炎症反応を開始する。
また、ウイルスはノイラミニダーゼを介してトランスフォーミング成長因子bを活性化し、c-Jun-N-キナーゼで終わる別のカスケードを生成して、転写を誘発し、続いてプロアポトーシス遺伝子【補足：細胞死を促進する遺伝子、参考】を発現させる。
このウイルスは、リンパ球を破壊する病原性ペプチドPB1-F2を合成する可能性があり、COVID19で観察されたリンパ球減少症を説明することができる。この作用は、インフラマソームにおける作用、すなわちATPのシグナル伝達（酸化還元）が誘導するNLRP3の脱ユビキチン化、によって媒介される可能性がある。これ【補足：NLRP3インフラマソーム複合体の合成に関わるNLRP3の脱ユビキチン化を誘導する、ATPのシグナル伝達のことを指していると思われる】を二酸化塩素が誘発する可能性がある。
乳酸値の上昇については、敗血症患者で実証されているように、ピルビン酸脱水素酵素（PDH）の機能障害、ミトコンドリアの機能障害、あるいは高乳酸血症が原因であることが明らかになっている。観察された改善効果は、二酸化塩素が酸素を放出することで直接的に細胞を酸素化するメカニズム、あるいは酵素の活性化/阻害を伴う酸化還元シグナル伝達メカニズムによって、効率的なATP生産を伴うピルビン酸経路を活性化するメカニズムによって説明できる。
二酸化塩素を静脈内に直接注入すると、血液中の乳酸【補足：敗血症・酸素供給不足の指標、参考】が減少します。次は、50ppmの二酸化塩素を静脈内に注入したときの、注入10分後の血液中の乳酸濃度を比較したものです（図9）。
これに対し、生理食塩水を直接静脈内に投与して乳酸値を測定すると、乳酸値の変動がないことがわかります（図10）
本研究で得られたデータは、COVID19における二酸化塩素の有効性を検証するものです。これは、世界で初めての第IIa相臨床試験です。この研究では、結論の出ない結果はありませんでした。第IIa相試験のデザインは、二酸化塩素のような新しい分子を医薬品として開発する際の研究段階に適しています。
本研究で得られた知見は、世界中の医療従事者に完全な可能性をもたらします。なぜなら、これらの初期結果は、より正式な研究の動機付けとなり、特にCOVID19における新たな治療法の探索をサポートするからです。
また、細胞呼吸、酸化還元シグナルのプロセスに関する分子レベルおよびゲノミクスでの研究の余地を生み出し、共通の細胞内生体エネルギーメカニズムが変化した複数の病態へのアプローチのための新たな可能性として、「酸化療法」の導入を可能にするでしょう。
この結果は、COVID19やその他のパンデミックや短い将来に発生する可能性のある疫病を緩和・制御することで、農学における感染症の制御、薬学における新しいナノテクノロジーの開発、そして人間一般にも拡張することができます。
今回得られた結果は、これまでの研究を発展させるものではなく、この種の研究としては世界初のパイロット研究【補足：先導試験的な研究】であるため、二酸化塩素とそれに関連する問題について多くの研究を開始することができます。
結論として、比率とその信頼区間の比較検定、およびWilcoxon-Mann-Whitney検定（α：95％）を用いたペア検定に基づき、得られたほとんどの変数のデータ（P＜0.05）は、二酸化塩素がCOVID19の治療に有効であり、7日後に100％の症例でRT-PCRを陰性化し、疾患の症状を有意かつ迅速に変化させ、14日から21日以内に検査パラメーターを正常値にまで低下させることを、疑いなく断言できる。
近い将来、無作為化二重盲検試験を実施し、疫学的影響のある病態における二酸化塩素の毒物学的安全性と治療効果の研究を掘り下げることをお勧めします。
医師 Mitchell B. Liester (Doctor of Medicine, University of Colorado School of Medicine, Colorado Springs Branch) のご協力とご貢献に感謝申し上げます。患者のための新しい選択肢の探求における概念的な貢献と無私の支援に対して。
二酸化塩素の研究に携わってくださった11カ国の医師の方々、そして世界中の何千人もの医師の方々に感謝します。これらの方々のご支援、証言、概念的な貢献、そして困難な道のりにもかかわらずこの研究を続けるための励ましの声に感謝します。また、アンドレアス・カルカー氏には、彼の光、知性、エネルギー、そして前進する意欲を与えてくれたことに感謝します。
研究に参加されたすべての患者さん、特に私たちを信頼し、より良い世界のために新たな可能性を求める私たちに付き合ってくださった方に。患者のデータ記録をずっとサポートしてくれたNelaに。
Luis Prieto教授、Jorge Gaupp教授、Pablo Campra教授には、この作品に対して批判的なコメントをいただきました。彼らの観察により、我々の努力を向上させることができました。
資金について：
本研究は、研究者の自己資金で行われました。
利害の衝突について：
著者は，利益相反または競合する経済的利益がないことを宣言する。
（中略）
著作権及びライセンス：
Copyright: © 2021 Insignares - Carrione, et al. This is an open-access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License, which allows unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, but provided the original author and source is credited.
議論と提言
（中略）
二酸化塩素がCOVID19の罹患率や死亡率を効果的に減少させることができるかという研究課題については、実験群と対照群におけるWilcoxon-Mann-Whitney検定のU検定（α：95％）による確認的な有意な統計的検証によりこれが明らかになり、二酸化塩素がcovid19の治療に有効であるという仮説が確認されました。
この第IIa相臨床試験は、400人の患者を対象とした第IIb相二重盲検無作為化試験を実現するための予備段階であり、我々はこの目的のためにすでに取り組んでいます。
私たちが選んだデザインの主な利点は、サンプル数の多い臨床試験、特に二重盲検法を用いてサンプル数を増やすよりも、簡単で安価に実施できる研究であることです（著者は外部からの資金提供を受けておらず、費用は著者が直接、個人的に負担しました）。
Pixabay
画像はシャンティ・フーラが挿入
画像はシャンティ・フーラが挿入
結果と作用メカニズム
【注：ライター挿入の見出し】この結果とその説明については、実験群で最も重要なことは、7日目に100％の症例でRT-PCRが陰性化したことと、その結果が急速に得られたことであると考えられる。患者の一般的な症状、特に発熱、咳、呼吸困難、無力感、全身の痛みは、治療後7日目には70％の症例で達成され、VAS値は7日目と同様の割合で非常に顕著に減少し、特に喉の痛みは100％減少し、腰の痛みはほぼ80％減少し、患者の罹患率が大幅に改善されたことが明らかになった結果である。
二酸化塩素を投与した初期段階では、患者の発熱症状に改善が見られますが、これは先に説明したメカニズムにより、スパイクとウイルスRNAに作用することによる直接的な殺ウイルス効果によるものと考えられます。ウイルスRNAのアミノ酸やグアニンを酸化させる。
さらに、患者は喉の痛み、乾いた咳、呼吸困難などを改善し始める。この効果は、直接的な抗炎症作用に起因する可能性があります。
また、まだ明確に解明されていないメカニズムにより、ネトーシスプロセスに作用する可能性もあると考えられており、現在、詳細な調査を進めているところです。
赤血球への作用による酸素飽和度の改善
【注：ライター挿入の見出し】この調査のパラメータには、パルスオキシメトリによる酸素飽和度の測定は含まれていませんでしたが、すべての患者で測定を行い、いくつかのケースで酸素飽和度のかなりの改善が観察されました。
一貫した観察結果として、この改善は、ヘモグロビンのユニットβ1に「固定」されたウイルスのアミノ酸の酸化により、酸素供給が回復されたと説明できます。このメカニズムは、日本で行ったインシリコシミュレーションによる分子生物学の研究で可能性があることを検証しており、今後の論文のテーマにしたいと考えています。
同じように、Pichert（2019）の研究では、亜塩素酸塩がヘモグロビンや酸化型ヘモグロビンの形状と相互作用することが示唆されています。亜塩素酸塩は、鉄ヘモグロビン【補足：原語 "iron hemoglobin" の意味不明】とメトヘモグロビン【補足：赤血球中のヘモグロビンが異常化した状態のもの、参考】を不活性化する。これらのメカニズムにより、亜塩素酸塩は、病的な状況で赤血球の過剰な溶血の後に現れる可能性のある細胞障害性ヘモグロビン種の生成を効果的に減少させます。
図8：メトヘモグロビン血症の血液サンプルと、ClO2を添加した血液サンプル
（左）メトヘモグロビン血症の血液サンプル
（右）50ppmの二酸化塩素を注入した数秒後の血液サンプル。二酸化塩素を浴びた赤血球の変化に注目。(Insignares-Carrione, Andreas Kalcker, SCHWEIZER VEREIN FUR NATURWISSENS CHAFTLICHE BIOPHYSIK)
血液流動性の改善
【注：ライター挿入の見出し】21日間の治療における血小板減少の挙動を観察すると、二酸化塩素が血液のレオロジー的挙動【補足：流動性のこと、参考】に作用している可能性があるという興味深い特徴があり、この考えは、二酸化塩素を投与した患者におけるDダイマーの明らかな減少によって補強される。
リンパ球減少の原因へのウイルス及び二酸化塩素の関与
【注：ライター挿入の見出し】ほとんどの患者に見られるリンパ球減少は、細胞骨格の乱れに始まり、クロマチンと細胞質の凝縮、ミトコンドリア機能の喪失、DNAの断片化、そして最終的にマクロファージによって排除される破れた膜やアポトーシス小体の形成というプロセスに起因すると考えられます。この現象は、カスパーゼ-8複合体の合成を介しているが、この複合体は非正規の方法で活性化される可能性があると考えられる。
この複合体はプロテインキナーゼRによって促進され、ウイルスの存在下で生成されたインターフェロンによっても促進される。これらの【補足：物質に対応する】受容体によって活性化されたシグナル伝達経路は、抗ウイルス効果を伴う炎症反応を開始する。
また、ウイルスはノイラミニダーゼを介してトランスフォーミング成長因子bを活性化し、c-Jun-N-キナーゼで終わる別のカスケードを生成して、転写を誘発し、続いてプロアポトーシス遺伝子【補足：細胞死を促進する遺伝子、参考】を発現させる。
このウイルスは、リンパ球を破壊する病原性ペプチドPB1-F2を合成する可能性があり、COVID19で観察されたリンパ球減少症を説明することができる。この作用は、インフラマソームにおける作用、すなわちATPのシグナル伝達（酸化還元）が誘導するNLRP3の脱ユビキチン化、によって媒介される可能性がある。これ【補足：NLRP3インフラマソーム複合体の合成に関わるNLRP3の脱ユビキチン化を誘導する、ATPのシグナル伝達のことを指していると思われる】を二酸化塩素が誘発する可能性がある。
【補足：リンパ球減少の部分に関するライターまとめ
誤り等を発見された方は、本図のPlantUMLソースの変更をご提案ください。】
二酸化塩素注入による血液中乳酸値の減少
【注：ライター挿入の見出し】乳酸値の上昇については、敗血症患者で実証されているように、ピルビン酸脱水素酵素（PDH）の機能障害、ミトコンドリアの機能障害、あるいは高乳酸血症が原因であることが明らかになっている。観察された改善効果は、二酸化塩素が酸素を放出することで直接的に細胞を酸素化するメカニズム、あるいは酵素の活性化/阻害を伴う酸化還元シグナル伝達メカニズムによって、効率的なATP生産を伴うピルビン酸経路を活性化するメカニズムによって説明できる。
二酸化塩素を静脈内に直接注入すると、血液中の乳酸【補足：敗血症・酸素供給不足の指標、参考】が減少します。次は、50ppmの二酸化塩素を静脈内に注入したときの、注入10分後の血液中の乳酸濃度を比較したものです（図9）。
図9：50ppmの二酸化塩素静脈内注射の前と、その10分後の血清乳酸値の変化を示す。(A. Kalcker. SCHWEIZER VEREIN FUR NATURWISSENS CHAFTLICHE BIOPHYSIK).
これに対し、生理食塩水を直接静脈内に投与して乳酸値を測定すると、乳酸値の変動がないことがわかります（図10）
図10：生理食塩水を注入する前と1時間後の乳酸値の変化。
提言
【注：ライター挿入の見出し】本研究で得られたデータは、COVID19における二酸化塩素の有効性を検証するものです。これは、世界で初めての第IIa相臨床試験です。この研究では、結論の出ない結果はありませんでした。第IIa相試験のデザインは、二酸化塩素のような新しい分子を医薬品として開発する際の研究段階に適しています。
本研究で得られた知見は、世界中の医療従事者に完全な可能性をもたらします。なぜなら、これらの初期結果は、より正式な研究の動機付けとなり、特にCOVID19における新たな治療法の探索をサポートするからです。
また、細胞呼吸、酸化還元シグナルのプロセスに関する分子レベルおよびゲノミクスでの研究の余地を生み出し、共通の細胞内生体エネルギーメカニズムが変化した複数の病態へのアプローチのための新たな可能性として、「酸化療法」の導入を可能にするでしょう。
この結果は、COVID19やその他のパンデミックや短い将来に発生する可能性のある疫病を緩和・制御することで、農学における感染症の制御、薬学における新しいナノテクノロジーの開発、そして人間一般にも拡張することができます。
今回得られた結果は、これまでの研究を発展させるものではなく、この種の研究としては世界初のパイロット研究【補足：先導試験的な研究】であるため、二酸化塩素とそれに関連する問題について多くの研究を開始することができます。
結論
結論として、比率とその信頼区間の比較検定、およびWilcoxon-Mann-Whitney検定（α：95％）を用いたペア検定に基づき、得られたほとんどの変数のデータ（P＜0.05）は、二酸化塩素がCOVID19の治療に有効であり、7日後に100％の症例でRT-PCRを陰性化し、疾患の症状を有意かつ迅速に変化させ、14日から21日以内に検査パラメーターを正常値にまで低下させることを、疑いなく断言できる。
近い将来、無作為化二重盲検試験を実施し、疫学的影響のある病態における二酸化塩素の毒物学的安全性と治療効果の研究を掘り下げることをお勧めします。
Pixabay
画像はシャンティ・フーラが挿入
画像はシャンティ・フーラが挿入
謝辞
医師 Mitchell B. Liester (Doctor of Medicine, University of Colorado School of Medicine, Colorado Springs Branch) のご協力とご貢献に感謝申し上げます。患者のための新しい選択肢の探求における概念的な貢献と無私の支援に対して。
二酸化塩素の研究に携わってくださった11カ国の医師の方々、そして世界中の何千人もの医師の方々に感謝します。これらの方々のご支援、証言、概念的な貢献、そして困難な道のりにもかかわらずこの研究を続けるための励ましの声に感謝します。また、アンドレアス・カルカー氏には、彼の光、知性、エネルギー、そして前進する意欲を与えてくれたことに感謝します。
研究に参加されたすべての患者さん、特に私たちを信頼し、より良い世界のために新たな可能性を求める私たちに付き合ってくださった方に。患者のデータ記録をずっとサポートしてくれたNelaに。
Luis Prieto教授、Jorge Gaupp教授、Pablo Campra教授には、この作品に対して批判的なコメントをいただきました。彼らの観察により、我々の努力を向上させることができました。
◇
資金について：
本研究は、研究者の自己資金で行われました。
利害の衝突について：
著者は，利益相反または競合する経済的利益がないことを宣言する。
（中略）
著作権及びライセンス：
Copyright: © 2021 Insignares - Carrione, et al. This is an open-access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License, which allows unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, but provided the original author and source is credited.
今回は試験結果に対する、研究者らの様々な考察と提言が見られます。ざっくりまとめると次の通りです：
・統計的検証を通じ、二酸化塩素は新型コロナウイルス感染症の治療に有効であると断言できる。
・今回の実験では、7日目に100％の症例でPCR検査値が陰性化。発熱・咳・呼吸困難・無力感・全身の痛みは、治療後7日目には70％の症例で達成され、患者の罹患率が大幅に改善された。
・二酸化塩素を用いることで、疾患の症状を迅速に変化させ、14日から21日以内に各検査値を正常値に低下させることができた。
・初期段階で発熱症状に改善がみられたことは、二酸化塩素の直接的な殺ウイルス効果を示している。
・痛み・咳・呼吸困難の改善は、メカニズムは未だ明解ではないが、二酸化塩素は直接的な抗炎症作用やネトーシス（白血球の自爆死）プロセスへの作用をもたらす可能性がある。
・酸素飽和度のかなりの改善が観察された。これは、赤血球に結合したウイルスを二酸化塩素が酸化し、酸素運搬能力を回復させるためである。
・二酸化塩素はメトヘモグロビン化（異常化）した赤血球を回復させる。（図8の写真を参照） また、血中の乳酸値を改善することも確認されている。
・血小板と血栓の減少を示すDダイマー値の減少は、二酸化塩素が血液の流動性に作用する可能性を示唆する。
・ほとんどの患者にリンパ球減少が見られるが、このプロセスにはウイルスだけでなく、二酸化塩素が関わっている可能性はある。
そして著者らは、今回の研究は二酸化塩素分野における先導的な研究であり、ここで得られた知見は、今後の多くの本格的な研究への道を開くものになると述べています。また、二酸化塩素の分子レベルでの作用を研究することで、新型コロナウイルス感染症にとどまらずさまざまな病態に「酸化療法」という新たなアプローチを導入できるとのことです。
このような将来の医療革命にも繋がる極めて重要な研究を、研究者の自己資金の範囲で行わざるを得なかったという点が、何ともやるせない所です。資金面他さまざまな苦難を突破して、このような成果を生み出した研究者の方々に、深い敬意と謝意を表したいと思います。また本論文の謝辞にも登場する、本研究の道を開いた人であろうスイスの先駆的な二酸化塩素研究者、Andreas Kalcker氏にも。
安価かつ本物の技術を用いたまともな医療が、世界中で当たり前に提供される日が来ることを祈ります。いけーっ！二酸化塩素っ！